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Nature：PI3Kα小分子激活劑，用于心臟保護和神經再生
發布時間：
2023-05-30
PI3K家族由3類同工酶組成，其中IA型(class IA PI3K)被研究的最為廣泛和深入，由PI3K p110催化亞基(PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和PI3K p85調節亞基組成，具有脂類激酶活性和蛋白激酶活性。IA型PI3K及其效應物AKT和mTORC1在癌癥和免疫系統中的過度激活，這推動了PI3K通路抑制劑的廣泛開發。
PI3K家族由3類同工酶組成，其中IA型(class IA PI3K)被研究的最為廣泛和深入，由PI3K p110催化亞基(PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kδ)和PI3K p85調節亞基組成，具有脂類激酶活性和蛋白激酶活性。IA型PI3K及其效應物AKT和mTORC1在癌癥和免疫系統中的過度激活，這推動了PI3K通路抑制劑的廣泛開發。
此外，激活PI3K通路在組織保護和再生方面也可能具有治療益處。在細胞和組織損傷模型中，PI3K抑制劑會抑制了生長因子和其他藥物的保護作用，從而影響對缺血再灌注損傷(IRI)的保護(例如中風后的神經元、心肌梗死后的心肌細胞)、對電離輻射的保護、對組織和傷口修復以及對神經保護或再生。
近日，倫敦大學學院和阿斯利康公司的研究人員在 Nature 期刊發表了題為：A small-molecule PI3Kα activator for cardioprotection and neuroregeneration 的研究論文。
該研究揭示了一種PI3Kα的小分子激活劑——UCL-TRO-1938(簡稱為1938)，可以刺激損傷后的神經再生，并保護心臟組織免受心臟病發作時的損傷。
靶向PI3K通路的抑制劑已被廣泛應用于治療PI3K過度激活的疾病，包括癌癥和免疫失調。目前已有一些研究通過遺傳策略和非遺傳策略來激活PI3K通路，前者包括表達編碼PI3Kα或AKT的基因，或敲除/敲低PTEN(一種下調PISK信號的脂質磷酸酶)，后者包括p85結合磷酸肽、PTEN抑制劑等，但這些都具有較差的藥物特性，且PI3K通路激活機制不明確，對靶蛋白的選擇性較差。
因此，通過的直接的激酶激活劑來利用激酶信號的益處，仍然是藥物開發中的一個未被充分探索的領域。
在這項最新研究中，來自倫敦大學學院(UCL)和阿斯利康公司的研究人員合作，從化合物庫中帥選了數千種分子，以發現可以激活PI3K信號通路的分子。他們發現了一種名為UCL-TRO-1938(簡稱為1938)的小分子化合物，其可作為PI3Kα的小分子激活劑，并通過對心臟組織和神經細胞的實驗評估了其生物學效應。
UCL-TRO-1938的結構
1938通過一種獨特的機制，增強PI3Kα催化循環的多個步驟來變構激活PI3Kα，并引起PI3Kα結構的局部和全局構象變化，而且其對PI3Kα具有特異性作用。該研究還發現，在心臟病發作后的缺血再灌注前15分鐘內使用1938治療，可對小鼠模型提供實質性的心臟組織保護，局部給藥后可增強神經損傷后的神經再生。而將1938加入到實驗室培養的神經細胞中時，神經元的生長明顯增強。
總的來說，該研究確定了一種直接特異性激活PI3Kα活性的小分子化合物，通過短期激活PI3Kα能夠保護心臟組織、促進神經再生，證明了激活激酶的治療潛力，而這是目前尚未拓展的藥物開發新領域。
研究團隊表示，激酶作為一種“分子機器”，是調控我們細胞活動的關鍵，也是各種藥物的熱門靶標，該研究的目標是找到這種“分子機器”的激活劑，從而使其更好的工作。該研究在動物模型中證實，可以使用小分子直接激活激酶PI3Kα，從而保護心臟免受損傷、刺激神經再生。
目前還沒有獲批的藥物可實現神經再生，而神經可能因受傷或疾病而受損，因此存在巨大的未滿足需求。這項研究結果表明，激活PI3K的藥物有可能加速神經再生，更重要的是，其可以進行局部給藥，從而避免導致其他化合物失敗的脫靶問題。
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